WIPO专利WO1991003471A1 Ascorbic acid derivatives

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公开号:WO1991003471A1
申请号:PCT/JP1990/001157
申请日:1990-09-11
公开日:1991-03-21
发明作者:Toshio Satoh；Yasunori Niiro；Hisao Kakegawa；Hitoshi Matsumoto
申请人:Nippon Hypox Laboratories Incorporated；
IPC主号:C07D307-00

专利说明:
[0001] 明細書ァスコルビン酸誘導体技術分野
[0002] 本発明は、臓器機能障害予防改善剤、特に、虚血等によって生じる活性酸素種及び/又は活性有機ラジカル種による臓器機能障害に対する予防改善作用を有する薬剤として有用なァスコルビン酸誘導体に関する。背景技術
[0003] 近年増加している心臓、脳、腎臓、肝臓等における臓器機能障害は、虚血状態（血行不良）によってエネルギ一源の供給不良と代謝変化が生じ、再度血流が灌流された時に生じる様々な組織障害性因子が前記代謝変化によつて抵抗力の低下した細胞や組織を破壊又は損傷することによって引き起こされることが明らかになっている。
[0004] 近年、この組織障害性因子の研究が進み、活性酸素種あるいは活性有機ラジ力ル種が、その因子として大きな役割を占めていることが明らかとなってきた。
[0005] [ I . Fridovj ch , Archives of Biochemistry and Bi o- physics，第 247 号、第 1 頁（1986) ； B.Hal 1 iwel 1. Biochemical Journal ,第 219 号、第 1 頁 ( 1984) ； J . M . McCord , Advance in Free Radical Biology and Medicine, 第 2卷、第 325 頁（ 1986) ] 。
[0006] これらの活性酸素種あるいは活性有機ラジ力ル種が虚血 -再灌流時に発生し、内因性の抵抗因子が低下することが臓器機能障害の上で重要な意味をもっと考えられる。
[0007] これらの活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種を消去する物質として、 S O D (superoxide dismutase) や、 α— トコフエロール、ァスコルビン酸などの化合物が考えられ、これらの化合物を用いた治療が検討されている。
[0008] しかしながら S O Dは生体内半減期が短く、また酵素であることから、入手法や入手経路によっては抗原性が問題となる。また — トコフヱロールは、生体内 ( in vivo ) に於いての作用が弱いという欠点がある。さらにァスコルビン酸は分解しやすく安定性に劣るという欠点がある。
[0009] また特開昭 61— 263969号公報には、 2— 0 一置換ァスコルビン酸が上記活性種消去能を有し、臓器機能障害の 1つである循環系機能障害の予防改善剤として有用であることが開示されているが、この 2— 0—置換ァスコルピン酸も分解しやすく安定性に乏しいという欠点がある。
[0010] したがって本発明の第 1の目的は、虚血等によって生じる活性酸素種及びノ又は活性有機ラジカル種による臓器機能障害に対する予防改善作用を有する新規なァスコルビン酸誘導体を提供することにあり、第 2の目的は、上記の新規なァスコルビン酸誘導体の製造方法を提供することにあり、さらに第 3の目的は、上記の新規なァスコルビン酸誘導体及び/又はその他の既知のァスコルビン酸誘導体を有効成分として含む臓器機能障害予防改善剤を提供することにある。発明の開示
[0011] すなわち本発明のァスコルビン酸誘導体は、一般式 ( l a )
[0012] (l a) H
[0013] (式中は、末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基である）
[0014] で示される新規なァスコルビン酸誘導体である。
[0015] 又、本発明のァスコルビン酸誘導体の製造方法は、一般式（Π)
[0016] Ri (式中 R は、末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキル力ルボニル低級アルキル基である）
[0017] で示される化合物を酸で処理し、該化合物のァセ夕一ル基を V i c _ダリコール基にすることを特徴とする、一般式（ l a )
[0018]
[0019] (式中 Ri は、式（Π) におけると同一である）で示されるァスコルビン酸誘導体の製造方法である。
[0020] さらに本発明の臓器機能障害予防改善剤は、一般式 ( I A)
[0021] (I A) H
[0022] (式中 R 2 は、末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基、炭素数 9以上 1 7以下のアルキル基及び末端アルコキシ基の炭素数が 7以上 20以下のアルコキシカルボニル低級アルキル基からなる群から選択される基である）
[0023] で示されるァスコルビン酸誘導体を有効成分として含むことを特徴とするものである。
[0024] なお、本発明の新規ァスコルビン酸誘導体を示す一般式（ I a ) 中の基と、本発明の臓器機能障害予防改善剤を構成するァスコルビン酸誘導体を示す一般式（ I A) 中の基 R₂ とでは、そこに定義された置換基の数が異なり、 Ri はアルキルカルボニル低級アルキル基の 1種である力《、 R 2 はこの 1種を含む合計 3 種（アルキルカルボニル低級アルキル基、アルキル基及びアルコキシ力ルポニル低級アルキル基）である。このことは新規でない既知のァスコルビン酸誘導体も本発明の臓器機能障害予防改善剤として使用し得ることを意味するものである。発明を実施するための最良の形態先ず、本発明の新規ァスコルビン酸誘導体について説明する。
[0025] 本発明の新規ァスコルビン酸誘導体は、一般式（ I a )
[0026] (I a)
[0027] Ri H で示される 3— 0 —置換ァスコルピン酸である。式中の R i は、末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基に限定される。
[0028] 末端アルキル基の炭素数を 7以上 1 5以下に限定した理由は、後述の試験例より明らかなように、炭素数が 6以下又は 1 6以上であると、活性酸素種又は活性有機ラジカル種の消去能が低く、臓器機能障害の予防改善効果が低いからである。なお本明細書において
[0029] 「低級アルキル基」とは、炭素数 1〜4個の直鎖又は分岐アルキル基を意味する。
[0030] R 1 としてのアルキルカルボニル低級アルキル基としては、一般式
[0031] - R 3 - C - R
[0032] II
[0033] 0
[0034] (式中 R ₃ は、低級（炭素数が 1〜4の）アルキレン基であり、場合により分岐を有していても良く、 R 4 は、炭素数 7以上 1 5以下のアルキル基であり . 場合により分岐を有していても良い）
[0035] で表わされるものが挙げられ、特に好ましいアルキル力ルポニル低級アルキル基は、ォクチルカルボニルメチル基、デシルカルボニルメチル基、ドデシルカルポニルメチル基、テトラデシルカルボニルメチル基等である o
[0036] 次に、上記一般式（ l a ) の新規ァスコルビン酸誘導体を製造するための本発明のァスコルビン酸誘導体の製造方法について説明する。
[0037] 本発明のァスコルビン酸誘導体の製造方法においては、出発原料として、一般式（Π)
[0038]
[0039] (式中 Ri は一般式（ I a ) における Ri と同一である）
[0040] で示される化合物を使用する。
[0041] この一般式（Π) の化合物は、ァスコルビン酸を常法によりァセタール化することにより、式（ΙΠ)
[0042] H
[0043] で示される 5 , 6— 0—イソプロピリデンァスコルビン酸を得た後、これを、一般式（IV)
[0044] R 1 X (IV) (式中 1^ は、一般式（Π) におけると同一であり、 Xはハロゲン原子である）
[0045] で示される有機ハラィドと反応させて、式（m) の化合物の 3位の水酸基をエーテル化することによって得られる。
[0046] 本発明のァスコルビン酸誘導体の製造方法によれば、上で得られた一般式（Π ) の化合物を出発原料にし、これを酸で処理し、該化合物中のァセタール基を V i c —グリコール基にすることにより、目的とする一般式（ l a )
[0047]
[0048] (式中 R は上で定義した通りである）
[0049] で示されるァスコルビン酸誘導体（ 3— 0—置換ァスコルビン酸）を得る。
[0050] この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、 p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
[0051] また反応はメタノール、エタノール、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタンから選ばれる 1種又は 2種以上の有機溶媒に、必要量の水を加え行なうことが好ましい。
[0052] 次に、本発明の臓器機能障害予防改善剤について説明する。
[0053] 本発明の臓器機能障害予防改善剤は、上述の如く一般式（ I A )
[0054]
[0055] で示される 3— O —置換ァスコルビン酸からなるものであり、式中の基 R g は既に述べた様に新規ァスコルビン酸誘導体を示す一般式（ I a ) の基よりも広く、従って一般式（ I A ) のァスコルビン酸誘導体は既知化合物をも包含する。
[0056] すなわち、基 R 2 は基 R i と同様の置換基（末端ァルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基）を含むが、これ以外に更に炭素数 9以上 1 7以下のアルキル基（例えばデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、へキサデシル基）、末端アルコキシ基の炭素数が 7以上 2 0以下のアルコキシ力ルボニル低級アルキル基（例えばデシルォキシカルボニルメチル基、ドデシルォキシカルボニルメチル基. テトラデシルォキシカルボニルメチル基、へキサデシルォキシカルボニルメチル基、ォク夕デシルォキン力ルポニルメチル基）の 2種の置換基を包含する。
[0057] 基 R 2 として定義されたアルキルカルボニル低級ァルキル基の末端アルキル基の炭素数を 7以上 1 5以下に限定した理由は、既に述べたように、炭素数 6以下又は 1 6以上であると、活性酵素種又は活性有機ラジカル種の消去能が低くなり、臓器機能障害の予防改善効果が低いからである。
[0058] また基 R ₂ として定義されたアルキル基の炭素数を 9以上 1 7以下に限定した理由も、炭素数が 8以下又は 1 8以上であると、活性酵素種又は活性有機ラジカル種の消去能が低くなるからである。
[0059] さらに基 R ₂ として定義されたアルコキシカルボ二ル低級アルキル基の末端アルコキシ基の炭素数を 7以上 2 0以下に限定した理由も、炭素数が 6以下又は 2 1以上であると、活性酵素種又は有機ラジ力ル種の消去能が低くなるからである。
[0060] 一般式（ I A ) で示されるこれらのァスコルビン酸誘導体は、活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種の消去能に優れているので、これら活性種により発生する生体膜損傷を抑制し、臓器機能障害予防改善剤として好ましく用いられる。又、従来のァスコルビン酸誘導体である 2— 0—置換ァスコルビン酸に比べ安定性に優れている点でも有利である。
[0061] 本発明の臓器機能障害予防改善剤の剤形は特に限定されるものではなく、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等の経口用固形剤やシロップ剤などの経口用液体剤、あるいは注射剤など、種々の剤形とすることができ、製剤化の際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、通常の製剤坦体を用いて常法により製造することができる。また本発明の臓器機能障害予防改善剤の投与量は、発症の有無、病状の程度、投与方法、罹患者の年齢及び健康状態等により異なるため特定することはできないが、有効性分である一般式（ I A) のァスコルビン酸誘導体を概ね 0. 1〜 500 mg/kg/曰の割合で投与することにより、所望の効果を得ることができる。
[0062] 以下、本発明の実施例について説明する。
[0063] 製造実施例 1
[0064] [新規ァスコルビン酸誘導体（ l a ) の製造例] (1) 出発物質である 3— 0— ドデシルカルボニルメチル— 5 ,— 6— p —イソプロピリデンァスコルビン酸の合成
[0065] 5 , 6 — 0— イソプロピリデンァスコスレビン酸 4. 7 gを 4 0 mlの D M S Oに溶解し、 N a H C 03 1. 8 g-を加え撹拌した。
[0066] これに臭化メチルドデシルケトン 6. 3 gを加え 60 °Cに加温し 20時間撹拌してエーテル化した。反応液に酢酸ェチル 500 ml、 H I 0 200ml を加え、振とうし、有機層を分取した。
[0067] 有機層を、水洗、乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、ベンゼン：酢酸ェチル（ 1 : 5) で溶出し、出発物質である 3— 0— ドデシルカルボ二ルメチルー 5 , 6— 0—イソプロピリデンァスコルビン酸 [上記一般式（Π) において Ri = ドデシルカルボ二ルメチル基] を得た。収量は 6. 0 gであった。
[0068] (2) 目的物質である 3— 0— ドデシルカルボニルメチルァスコルビン酸の合成
[0069] (1) で得られた 3— 0— ドデシルカルポニルメチルー 5， 6— 0—イソプロピリデンァスコノレビン酸 5. 5 gをメタノール：テトラヒドロフラン（ 1 : 2 ) 混液 300 mlに溶解し、 2 N— H C 1 1 00 mlを加え 50 °Cで 1時間撹拌した。
[0070] 反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 50 Omlを加え混和した。.
[0071] この有機層を H 2 0、希 N a H C 0₃ 、 H ₂ 0で順次洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、白色粉末 4. 9 gを得た。この粉末を塩化メチレン： n—へキサンから再結晶し、目的物質である 3— 0— ドデシルカルボニルメチルァスコルビン酸 {上記一般式 ( I a ) において R がドデシルカルポニルメチル基の化合物 [以下この化合物を化合物（ I a ₃ ) という ] } を得た。収量は 1 0 gであった。
[0072] 融点： 1 1 3〜 1 14 C
[0073] NMR (TM S， M e O H d 4 ) ：
[0074] 0. 89 ( 3 H, t ) , 1. 29 ( 20 H, m) ,
[0075] 2. 5 1 (2 H, t ) ， 3. 69 (2 H, m) ,
[0076] 3. 9 3 (H， m) , 4. 88 (H, d ) ,
[0077] 5. 1 1 (2 H, d d ) 製造実施例 2〜4
[0078] [その他の新規ァスコルビン酸誘導体（ l a ) の製造例]
[0079] 製造実施例 1 に準じて、一般式（ I a ) において R 1 がォクチルカルポニルメチル基である化合物（ I a 1 ) , R 1 がデシルカルボニルメチル基である化合物（ I a ₂ ) 及び R 1 がテトラデシルカルボ二ルメチル基である化合物（ I a 4 ) を得た。これらの化合物の融点は表— 1にまとめて示した。
[0080] 製造参考例 1
[0081] [ァスコルビン酸誘導体（ I A) に含まれる既知のァスコルビン酸誘導体の製造例]
[0082] (1) 3 - 0 - ドデシルー 5—， —6二 Q—イソプロピリデンァスコルビン酸の合成
[0083] 5 , 6 — 0—イソプロピリデンァスコノレビン酸 4. 3 gを 30 mlの D M S 0に溶解し、微細に粉砟した N a H C O s 1. 8 gを加えた。室温にて、約 0. 5時問撹拌し、臭化ドデシル 5. 6 _ff を加えた, 50〜60 °Cに加温し、 1 C！〜 20時問撹柠-を続けた。反応液を水冷後、 H₂ 0 1 00ml. 酢酸ェチル 1 0 0mlを加え振とうし、有機層を分取した。水層を更に 2回酢酸ェチル 1 00mlと振とうし、有機層を分取し、水洗し、乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸ェチル（8 : 1 ) で溶出し、 3— 0— ドデシル - 5 , 6 — 0— イソプロピリデンァスコルビン酸 4. 6 grを得た。
[0084] (2) 3 - 0 - ドデシルァスコルビン酸の合成
[0085] (1) で得られた 3— 0— ドデシル— 5， 6— 0— イソプロピリデンァスコルピン酸 4. O g:を T H F 1 5 ml—メタノール 6 nH混液に溶解し、 6 miの 2 Ν - H C 1 を加え室温にて 1 0〜 20時間（ 50 °C〜 70 °Cにて 2〜4時間）撹拌した。減圧下に低沸点成分を除去し、飽和 N a H C O s 溶液にて p H 3に調整した。倍量の酢酸ェチルと 3回振とうし、有機層を分取、水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に石油エーテル、塩化メチレンを加え析出した白色沈殿を濾取した後、塩化メチレン— η—へキサンで再結晶して、 3— 0— ドデシルァスコルビン酸（上記一般式（ I A ) において R 2 がドデシル基の化合物 [以下この化合物を化合物（ I A₂ ) という] } を得た。収量は 3. 2 g:であった。
[0086] 融点： 86〜 88。C
[0087] 製造参考例 2
[0088] [ァスコルビン酸誘導体（ I A) に含まれるその他の既知のァスコルビン酸誘導体の製造例]
[0089] 製造参考例 1に準じて、一般式（ I A) において R₂ がデシル基である化合物（ I A ) 、 R₂ がテトラデシル基である化合物（ I A₃ ) 、 R 2 がへキサデシル基である化合物（ I A 4 ) 、 R 2 がデシルォキシカルボニルメチル基である化合物（ I As ) 及び R 2 がォクタデシルォキシカルボニルメチル基である化合物（ I A₆ ) を製造した。これらの化合物の融点も表 — 1にまとめて示した。
[0090] 試験例 1
[0091] [ラット肝ミクロゾームの脂質過酸化抑制作用] ラット肝ミクロゾームを常法により得た後、 1. 1 5 % K C 1 に懸濁しミクロゾーム懸濁液を得た。
[0092] タンパク量として 2 mg相当量の前記ミクロゾ一ム懸濁液を、それぞれの最終濃度が 0. 2 mMの N A D P H、 I mMの A D P及び l O yw Mの F e C l a となる様に加えたトリスー H C 1ノくッファ（ p H 7. 4 ) に添加した。
[0093] 試験化合物のジメチルホルムアミド（DMF) 溶液 1 0 l又は DMF 1 0 // 1 を加えて全量 l mlとした後、 37 °Cで 20分問加温した。なお、試験化合物は最終濃度 1 0_⁵ Mとなる様に添加した。
[0094] その後、チォバルビツール酸法により、過酸化脂質の生成量を測定した。試験化合物の抑制作用は溶媒
[0095] (DMF) 添加群と比較し、抑制率（％) で表した。結果は表— 1に示す。
[0096] (以下余白）化合物名製造方法 Ri または R2 融点脂質過酸化
[0097] CO 抑制率（％) 比較化合物（ィ CHz CO (CH₂ ) 5 CH₃ 99-100 27 化合物 ( I a 1 製造実施冽 2 CHz CO (CH_E ) 7 CH₃ 109 110 64 " ( I a_z 〃 CHz CO (CH_Z ) ？ CH₃ 105 106 88
[0098] " ( I a 3 製造実施例 1 CHg CO (CH_Z ) nCH₃ 114 85 " ( I a₄ 製造鐵例 2 CHz CO (CHz ) ₁₃CH₃ 6-117 65 比較化合物（口 CH_Z C O (CHE ) ₁₅CH₃ 113-116 43 比較化合物（ハ (CH₂ ) 7 CH₃ 58-60 40 化合物（I A】製造参考例 2 (CHE ) ？ CH₃ 73-75 9
[0099] " (I A₂ 製造参考例 1 (CHz ) 11CH3 86 88 91
[0100] 〃 (I A₃ 製造参考^ 2 (CHg ) ₁₃CH₃ 68 69 81 (I A₄ (CHz ) ₁₅CH₃ 73-74 74 比較化合物（二 (CHe ) ₁₇CH₃ 02-103 45 化合物 (I A₅ 製造参考冽 2 CHg COO (CHz ) 9 CH₃ 110 72 化合物 (I A_B 〃 CHz COO (CH₂ ) ₁₇CH₃ 92 93 73
[0101] 表一 1 より以下のことが明らかとなった。
[0102] i) 新規ァスコルビン酸誘導体である化合物
[0103] ( I 1 ) , ( I a ₂ ) , ( 1 3 3 ) 、 ( I a ₄ ) は、脂質過酸化抑制率が 64〜8 8 %で優れた効果を示したのに対し、比較化合物（ィ）、（口）は抑制率がそれぞれ 2 7 %、 4 3 %であり、効果に劣つていた。
[0104] 表— 1 に示した様に、化合物（ I a ) 、
[0105] ( I a 2 ) 、（ I a 3 ) 、（ I a 4 ) においては、 R 1 であるアルキルカルボニル低級アルキル基の末端アルキル基の炭素数が 8〜 1 4個であるのに対し、比較化合物（：ィ）、（口）においてはであるァルキルカルボニル低級アルキル基の末端アルキル基の炭素数がそれぞれ 6個、 1 6個である。化合物 ( I a 1 ) , ( I a 2 ) . ( I a 3 ) ( I a ₄ ) と比較化合物（ィ）、（口）との問に脂質過酸化抑制率に顕著な相違が現れたことは、アルキルカルボニル低級ァルキル基の末端アルキル基の炭素数を 7 以上 1 5以下に限定した意義を明瞭に示すものであ o
[0106] (ii)既知ァスコルビン酸誘導体である化合物
[0107] ( I A 1 ) . ( I A 2 ) 、（ I A 3 ) 、 ( I A 4 ) は、脂質過酸化抑制率が 7 3〜 9 1 %で優れた効果を示したのに対し、比較化合物（ハ）、（二）は抑制率がそれぞれ 4 0 %、 4 5 %であり、効果に劣つていた。
[0108] 表 _ 1に示した様に、化合物（ I A ) 、
[0109] ( I A 2 ) 、（ I A 3 ) 、（ I A 4 ) においては、 R 2 であるァルキル基の炭素数が 1 0〜 1 6個であるのに対し、比較化合物（ハ）、（二）においては、 R 2 であるアルキル基の炭素数がそれぞれ 8個、 1 8個である。化合物（ I A ）、（ I A ₂ ) 、 ( I A ₃ ) 、（ I A 4 ) と比較化合物（八）、（二）との間に脂質過酸化抑制率に顕著な相違が現れたことは、アルキル基の炭素数を 9以上 1 7以下に限定した意義を明瞭に示すものである。
[0110] (i i i) 同様に、一般式（ I A ) において R ₂ がデシルォキシカルボニルメチル基である化合物（ I A ₅ ) 、ォク夕デシルォキシカルボニルメチル基である化台物（ I A 6 ) も、抑制率が 7 2〜 7 3 %であり、優れた効果を示した。
[0111] 以上の結果から、本発明のこれら化合物は、活性酸素種又は活性有機ラジカル種の消去能に優れていることが明らかとなった。
[0112] したがってこれら化合物は、活性酸素種又は活性有機ラジカル種により発生する生体膜損傷に対して優れた抑制効果を有している。
[0113] 試験例 2
[0114] [ラット心臓の冠動脈閉鎖一再灌流時における心室性不整脈の発生抑制作用] 雄性ウイスター系ラッ卜（体重 2 3 0〜4 6 0 g ) を 1群 5〜 1 0個体使用し、各ラットをペン卜バルビタールナトリウムで麻酔し、標準第 Π誘導で心電図を記録した。
[0115] 人工呼吸下に開胸し左冠動脈前下行枝を 5分間結紮した後、再灌流し、生じる心室性不整脈の発現頻度を 1 0分間観察した。
[0116] 尚、試験化合物は 1 %オリ一ブ油と 1 %ツイ一ン ( Tween ) 8 0とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が所望量となるように、この懸濁溶液を冠動脈閉鎖の 2分前に大腿静脈内投与、又は冠動脈閉鎖の 1 時間前に経口投与した。
[0117] 結果は表— 2に示す通りである。
[0118] (以下余白）
[0119] 表一 2
[0120]
[0121] * 1 ビークル（vehicle ) としては、 1 %オリ一プ油と 1 %ツイ一ン（Tween ) 8 0とを含む生理食塩液を投与した。
[0122] * 2 i . v. '静脈内投与
[0123] P . v. '経口投与
[0124] 不整脈出現の総和時間は、 1 0分（6 0 0秒）の観察時間において不整脈の認められた時間の総和を示す。左冠動脈前下行枝を 5分間閉鎖した後、再灌流した時、心室性频脈（V T) 及び心室性細動（V F ) で代表される心室性不整脈が発生する。
[0125] 表— 2から明らかなように、ビ一クル投与群では再灌流後 V T及び V Fが 1 0分間の観察期間中、発作的に繰り返しみられた。一方、化合物（ I a 2 ) は 1 mg Zkgの静脈内投与で、化合物（ I a ₃ ) は l mgZkg以上の静脈内投与及び 1 Omg/kg以上の経口投与で、化合物（ I A〗 ) は 1 mgZkg以上の静脈内投与で、化合物（ I A 2 ) は 1 0 mgZkgの静脈内投与で、この不整脈の発生を有意に抑制した。
[0126] 試験例 3
[0127] [虚血脳モデルマウスの生存率に対する作用]
[0128] I C R系雄性マウスを 1群 1 3〜 56個体使用し、各マウスにペントバルビタールナトリゥムを腹腔内投与して麻酔し、両側頸動脈を露出させ、その動脈に糸をかけ、糸の端を体外に出した状態で皮膚を縫合した < 皮膚の縫合 3日後に両側頸動脈を 3分間結紮した後再灌流させて虚血脳モデルマウスを得、両側頸動脈結紮 -再灌流操作の 24時間後の各群における生存率を求めた。
[0129] 尚、試験化合物は 1 %オリ一ブ油と 1 %ツイーン (Tween ) 8 0とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が 1 0 0 nigZligとなるように、この懸濁溶液を両側頸動脈結紮の 1時間前に経口投与した。結果は表に示す通りである
[0130] 表一
[0131]
[0132] * 1 ：ビ一クノレ（vehicle ) としては、 1 %ォリ一ブ油と 1 %ツイ一ン（Tween ) 80とを含む生理食塩液を投与した。表— 3から明らかなように、化合物（ I a ₃ ) を投与した群の生存率及び化合物（ I A，）を投与した群の生存率はビークル投与群の生存率よりも有意に高く化合物（ I a ₃ ) 及び化合物（ I A〗 ) は、両側頸動脈結紮 -再灌流に伴う脳機能障害に対する予防改善作用を有している。
[0133] 試験例 4
[0134] [C C 1 肝障害に対する作用]
[0135] I C R系雄性マウスを 1群 14〜 1 7個体使用し、各マウスの背部皮下にォリ一ブ油に溶解させた 1 0 % C C 1 4 溶液を 1 0 ml /kg投与して急性肝炎を発症させ、投与 48時間後に採血した血液を遠心分離して得られた血清について、 G O T (グルタミン酸ォキザ口酢酸ァミノ基転移酵素）活性及び G P T (グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素）活性を自動分析装置
[0136] (ォリンパス㈱製 A U 5 50 ) を用いて測定した。
[0137] 尚、弑験化合物は 1 %オリーブ油と 1 %ツイーン
[0138] (Tween ) 80とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が 1 0 0 mgノ kgZ回となるように、この懸濁溶液を C C 1 4 投与直後と翌日の朝夕 2回の計 3回経口投与した。
[0139] 結果は表— 4に示す通りである。
[0140] 表一 4
[0141]
[0142] * 1 ：ビークル（vehicle ) としては、 1 %ォリーブ油と 1 %ツイーン（Tween )
[0143] 80とを含む生理食塩水を投与した。
[0144] *2：単位は unitZl。表一 4から明らかなように、化合物（ I a 3 ) は 1 0 OnigZkg以上の経口投与で G 0 T活性値及び G P T活性値を有意に減少させた。 C C 1 4 肝炎においては C C 1 4 が活性有機ラジカル種に相当するため、化合物（ I a ₃ ) は活性有機ラジカル種による肝機能障害に対する予防改善作用を有していることがわかる。試験例 5
[0145] [虚血性急性腎不全に対する作用]
[0146] 雄性ウイスター系ラット（体重約 2 0◦ g ) を 1群 4個体使用し、各ラットをペントバルビタールナトリゥムで麻酔して右腎を摘出した後、直ちにへパリン 1 0 0 Ι ϋ/ kgを尾静脈内投与した。へパリンの投与 8 分後に縫合糸で左腎動脈を結紮し、結紮から 6 0分後に縫合糸を解いて再灌流して、各ラットに虚血性急性腎不全を発症させた。
[0147] ペントバルビタールナトリウム投与の直前、再灌流の 7 2時間後に尾動脈から採血した血液を遠心分離して得られた血清それぞれについて、腎不全の指標とされている血中尿素窒素（B U N ) 量及びクレアチニン量を自動分析装置（ォリンパス㈱製 A U 5 5 0 ) を用いて測定した。
[0148] 尚、試験化合物は 1 %ォリ一ブ油と 1 %ツイ一ン (Tveen ) 8 0とを含む生理食塩液に懸濁し、この懸濁溶液をペントバルピタールナトリウムの投与 1 0分前と再灌流の 1 0分前に、試験化合物の量が 1 O mg / kg及び 3 0 mg Z kgとなるように尾静脈内投与した。
[0149] 結果は表— 5に示す通りである。表一 5
[0150]
[0151] * 1：ビークル（vehicle ) としては、 1 %オリ一ブ油と 1 %ツイ一ン（Tween )
[0152] 80とを含む生理食塩水を投与-した。
[0153] *2：ビークル投与- fiMこおけるず-術前の値。
[0154] *3：単位は mgZcllo 表一 5から明らかなように、化合物（ I a ₃ ) を投与した群では、再灌流の 72時間後における B U N量及びクレアチニン量がビークル投与群に比べて有意に少ない。このことから、化合物（ I a ₃ ) は虚血性腎不全に対する予防作用を有していることがわかる。
[0155] 試験例 6 [安定性試験]
[0156] 化合物（ I a ₂ ) 、（ I a ₃ ) 、（ I A₂ ) 及び化合物（ I A 2 ) の位置異性体 2— 0— ドデシルァスコルビン酸のそれぞれのアルコール溶液に、 1 00倍量の p H 9. 0のトリス一 H C 1ノくッファを加えた。
[0157] 室温下に放置した溶液 Φの試験化合物を経時的に定量し、その安定性を測定した。
[0158] その結果、室温下に、 2— 0— ドデシルァスコルビン酸は、 9〜 1 2時間後に完全分解したのに対し、化合物（ I a 2 ) 、（ I a ₃ ) 、（ I A 2 ) では 24時問後に於いても、各々 69 %以上、 80 %以上、 75
[0159] %以上が残存していた。
[0160] 試験例 8 [マウスにおける急性毒性試験]
[0161] 雄性 3— I C R系マウス（ 10週齢）を用いた。化合物（ I a ₂ ) 、（ I a ₃ ) 及び（ I A₂ ) を各々 30 mgZkg及び 1 00 mgZ kg静脈内に投与し、投与後 1週間症状観察を行った。化合物（ I A₂ ) の 100 mgZkg投与群で鎮静状態が認められたが、 1◦分以内に回復した。 1週間の観察期間中、いずれの群とも死亡例はなかった。
[0162] 以上説明したように、本発明によれば、活性酸素種及び活性有機ラジカル種による臓器機能障害に対する予防改善作用を有する新規なァスコルビン酸誘導体が提供された。また本発明によれば、上記の新規なァスコルビン酸誘導体の製造方法が提供された。さらに本発明によれば、上記の新規なァスコルビン酸誘導体及びノ又はその他の既知のァスコルビン酸誘導体を有効成分として含む臓器機能障害予防改善剤が提供された

权利要求:
Claims請求の範囲
1. —般式（ l a )
(式中 Ri は、末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基である）
で示されるァスコルビン酸誘導体。
2. アルキルカルボニル低級アルキル基が、ォクチルカルボニルメチル基、デシルカルポニルメチル基、ドデシルカルボニルメチル基及びテトラデシルカルボニルメチル基からなる群より選択される基である請求の範囲 1記載のァスコルビン酸誘導体。
3. —般式（Π )
(式中は、末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基である）で示される化合物を酸で処理し、該化合物のァセ夕一ル基を V i C—グリコール基にすることを特徴とする、一般式（ l a )
(I a) H
(式中は式（Π) における Ri と同一である）で示されるァスコルピン酸誘導体の製造方法。
4. 酸として、塩酸、硫酸、酢酸、 p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸からなる群より選択される 1種を用いる、請求の範囲 3記載のァスコルビン酸誘導体の製造方法。
5. 反応を、メタノール、エタノール、ジォキサン、テ卜ラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン力、らなる群より選択される 1種又は 2種以上の有機溶媒の存在下で行う、請求の範囲 3記載のァスコルビン酸誘導体の製造方法。
6. —般式（ I A)
(IA)
Rz H (式中 R 2 は、末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基、炭素数 9以上 1 7以下のアルキル基及び末端アルコキシ基の炭素数が 7以上 2 0以下のアルコキシ力ルポニル低級アルキル基からなる群から選択される基である）
で示されるァスコルビン酸誘導体を有効成分として含むことを特徴とする臓器機能障害予防改善剤。
. アルキルカルボニル低級アルキル基が、ォクチルカルボニルメチル基、デシルカルボニルメチル基、ドデシルカルボニルメチル基及びテトラデシルカルボニルメチル基からなる群より選択される基である, 請求の範囲 6記載の臓器機能障害予防改善剤。
. アルキル基が、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基及びへキサデシル基からなる群より選択される基である、請求の範囲 6記載の臓器機能障害予防改善剤。
. アルコキシカルボニル低級アルキル基が、デシルォキシカルボニルメチル基、ドデシルォキシ力ルポニルメチル基、テトラデシルォキンカルボ二ルメチル基、へキサデシルォキシカルボニルメチル基及びォク夕デシルォキシカルボニルメチル基からなる群より選択される基である、請求の範囲 6記載の臓器機能障害予防改善剤。
0 . 活性酸素種及びノ又は活性有機ラジカル種による、心臓、脳、腎臓及び肝臓からなる群より選択される少なくとも 1つの臓器の機能障害に対する予防改善作用を有する、請求の範囲 6記載の臓器機能障害予防改善剤。

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法律状态:
1991-03-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP KR US |

1991-03-21| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |

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1991-09-04| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990913224 Country of ref document: EP |

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